Tumore al seno HER2+ metastatico: con trastuzumab deruxtecan aggiunto a pertuzumab

in prima linea rischio di progressione o morte ridotto del 44%. ASCO 2025

 

L’anticorpo farmaco-coniugato (ADC) trastuzumab deruxtecan T-DXd, in combinazione con l’anticorpo monoclonale anti-HER2 pertuzumab, è in grado di migliorare in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla combinazione taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) come trattamento di prima linea per pazienti con tumore della mammella metastatico HER2-positivo (HER2+). Lo dimostrano i risultati positivi dello studio di fase 3 DESTINY-Breast09, presentati nella sessione orale dedicata ai late-breaking abstracts dell’edizione 2025 del congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Nell’analisi ad interim predefinita, il trattamento con trastuzumab deruxtecan più pertuzumab ha mostrato di ridurre il rischio di progressione della malattia o di morte del 44% rispetto al regime THP, che rappresentava fino ad ora lo standard, invariato da molto tempo, sulla base dei risultati dello studio CLEOPATRA. Inoltre, nel braccio trattato con la combinazione di trastuzumab deruxtecan e pertuzumab si è osservata una mediana di PFS superiore a 40 mesi, con un guadagno di quasi 14 mesi rispetto allo standard-of-care.

Il beneficio di PFS osservato nel braccio sperimentale si è osservato in modo coerente in tutti i sottogruppi, compresi quelli con i fattori di stratificazione pre-specificati di malattia de novo o ricorrente, recettori ormonali (HR) positivi o negativi e presenza o assenza di una mutazione del gene PIK3CA.

Possibile nuovo standard di cura dopo oltre un decennio

È la prima volta in oltre un decennio che un regime nuovo mostra un’efficacia superiore rispetto allo standard consolidato in questa popolazione di pazienti. Pertanto, «trastuzumab deruxtecan più pertuzumab potrebbe rappresentare un nuovo standard di cura di prima linea per i pazienti con tumore della mammella avanzato/metastatico HER2-positivo», ha detto Sara Tolaney, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

«Come terapia di prima linea per la malattia metastatica HER2-positiva positiva, la combinazione di trastuzumab deruxtecan più pertuzumab ha dimostrato di ritardare la progressione di oltre un anno rispetto all’attuale standard, rappresentato dalla combinazione di taxano, trastuzumab e pertuzumab», ha detto dichiarato ai microfoni di PharmaStar Carmen Criscitiello, Professore Associato di Oncologia Medica dell’Università degli Studi di Milano e Dirigente Medico della Divisione Sviluppo Nuovi Farmaci per Terapie Innovative dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano. «Un vantaggio di quasi 14 mesi è un’enormità nel setting metastatico e il beneficio si è dimostrato costante in tutti i sottogruppi analizzati, inclusi quelli dei pazienti con metastasi cerebrali stabili, con malattia metastatica de novo così come con malattia recidivata, che esprimevano o meno i recettori ormonali e con o senza una mutazione di PIK3CA. Questa mutazione, se presente, è un fattore non solo prognosticamente sfavorevole, ma anche predittivo di resistenza alle terapie anti-HER2, cosa che non è emersa in questo studio».

Trastuzumab deruxtecan e il razionale dello studio nell’Her2+

Trastuzumab deruxtecan (indicato anche come T-DXd) è un ADC avente come bersaglio il recettore HER2.

Gli outcome dei pazienti con tumore della mammella HER2+ (circa il 15-20% dei casi) in fase metastatica sono cambiati notevolmente negli ultimi anni, da quando è stato introdotto trastuzumab deruxtecan, che attualmente rappresenta un trattamento standard di seconda linea, sulla base dei risultati senza precedenti dello studio DESTINY-Breast03, nel quale si è ottenuta una PFS mediana di 29 mesi nel braccio trattato con l’ADC.

Alla luce di questo dato robusto, c’era interesse per anticipare l’impiego del farmaco nel setting della prima linea, soprattutto tenendo conto del fatto che l’attuale standard di prima linea per il tumore HER2+ è, appunto, il regime THP, con il quale si ottiene una PFS di circa 19 mesi. Da qui il razionale per valutare trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Breast09.

Lo studio DESTINY-Breast09

DESTINY-Breast09 (NCT04784715) è un trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 1157 pazienti con tumore della mammella avanzato/metastatico HER2+, randomizzati in tre gruppi di trattamento: trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg ogni 3 settimane più un placebo, trastuzumab deruxtecan più pertuzumab o il regime THP.

L’endpoint primario dello studio è la PFS valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR), mentre l’endpoint secondario chiave è la sopravvivenza globale (OS). Altri endpoint secondari sono la PFS valutata dagli sperimentatori, il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), la PFS2 valutata dagli sperimentatori e la sicurezza e tollerabilità.

L’autrice ha spiegato che lo studio era stato progettato per un’analisi ad interim della PFS dopo circa 399 eventi nei tre bracci, con almeno 277 eventi per il confronto. Tuttavia, al momento dell’analisi ad interim solo i bracci trastuzumab deruxtecan-pertuzumab e THP soddisfacevano il criterio di superiorità, cioè un valore di P < 0,00043, che non era soddisfatto per il confronto tra T-DXd più placebo e THP.

Pertanto, il braccio trattato con trastuzumab deruxtecan in monoterapia (più un placebo) rimarrà in doppio cieco fino all’analisi finale della PFS, mentre i dati dell’analisi ad interim presentati a Chicago sono relativi solo al confronto fra il braccio trastuzumab deruxtecan più pertuzumab e il braccio THP.

«I risultati del braccio trastuzumab deruxtecan da solo saranno fondamentali per capire poi se l’aggiunta di pertuzumab sia davvero necessaria e questo potrebbe avere un enorme impatto anche sulle strategie di mantenimento che saranno sempre più necessarie e importanti in questo setting», ha commentato Criscitiello.

Sopravvivenza libera da progressione di oltre 3 anni con trastuzumab deruxtecan più pertuzumab

La PFS mediana valutata mediante BICR è risultata pari a 40,7 mesi nel braccio trastuzumab deruxtecan più pertuzumab contro 26,9 mesi nel braccio THP (HR 0,56; IC al 95% 0,44-0,71; P < 0,00001). «I numeri parlano da soli», ha rimarcato Criscitiello, «e non sono del tutto inattesi, se si considera che già la mediana di PFS ottenuta con trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Breast03, quindi in linee più avanzate di trattamento, era superiore a quella ottenuta con il regime THP (in prima linea) nello studio CLEOPATRA» .
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Il vantaggio di PFS apportato dalla combinazione trastuzumab deruxtecan-pertuzumab è risultato ancora superiore secondo la valutazione dallo sperimentatore, con una mediana sempre di 40,7 mesi, ma a fronte di una mediana inferiore, pari a 20,7 mesi, con il regime THP (HR 0,49; IC al 95% 0,39-0,61; P < 0,00001).

Il 21% dei pazienti nel braccio trastuzumab deruxtecan-pertuzumab ha interrotto l’ADC a causa di eventi avversi, ha riferito la Tolaney, e il 9% dei pazienti ha scelto di continuare con trastuzumab e pertuzumab dopo aver interrotto il braccio trastuzumab deruxtecan.

Tra i pazienti con recettori ormonali positivi, il 13,5% nel braccio trastuzumab deruxtecan-pertuzumab e il 38% nel braccio THP hanno scelto di aggiungere la terapia endocrina. Al momento del cut-off dei dati, il 46% delle pazienti del braccio trastuzumab deruxtecan-pertuzumab e il 33% di quelle del braccio THP stava proseguendo il trattamento in studio. La durata mediana del follow-up è stata di 29 mesi.

Effetto del trattamento rapido
L’effetto del trattamento con trastuzumab deruxtecan-pertuzumab è diventato evidente all’inizio dello studio, ha affermato l’autrice. Sei mesi dopo l’inizio del trattamento, il 7% dei pazienti del braccio con trastuzumab deruxtecan-pertuzumab contro il 12% del gruppo THP era andato incontro a progressione e il divario tra i due bracci ha continuato ad ampliarsi nel tempo, ha rimarcato la Tolaney.

«Dato che il 26% dei pazienti è ancora in trattamento con trastuzumab deruxtecan e pertuzumab, questo suggerisce che questa mediana probabilmente evolverà con un ulteriore follow-up», ha affermato la sperimentatrice.

Tasso di risposta completa quasi raddoppiato e risposte durature
Anche l’ORR è risultato superiore con trastuzumab deruxtecan più pertuzumab rispetto al regime THP, 85,1% contro 78,6%, mentre il tasso di risposta completa è risultato quasi raddoppiato nel braccio sperimentale: 15,1% contro 8,5%.

Nel setting della prima linea, ottenere un alto tasso di risposta completa può eliminare l’eterogeneità clonale e aumentare le chance di raggiungere una risposta duratura.

Anche la DOR è risultata più lunga con trastuzumab deruxtecan più pertuzumab, con una mediana che ha superato i 3 anni (39,2 mesi), a fronte di poco più di 2 anni (26,4 mesi) con THP, e con una percentuale di pazienti che manteneva la risposta a 24 mesi pari rispettivamente al 73,3% contro 54,9%.

«Questi dati ci dimostrano che con trastuzumab deruxtecan più pertuzumab più pazienti rispondono al trattamento, la risposta dura di più e la malattia rimane sotto controllo molto più a lungo», ha osservato Criscitiello.

I dati di OS erano ancora molto immaturi al momento dell’analisi ad interim (solo 16% degli eventi osservati al cut-off dei dati); tuttavia, si è già osservata una tendenza iniziale a favore della combinazione trastuzumab deruxtecan più pertuzumab rispetto al regime THP, con un HR pari a 0,84.

Profilo di sicurezza sovrapponibile
I dati relativi al profilo di sicurezza del trattamento sono risultati coerenti con i profili dei singoli farmaci, già noti dagli studi precedenti.

«Rimane da tenere d’occhio l’interstiziopatia polmonare», ha osservato Criscitiello. Su questo fronte, «bisogna ancora sensibilizzare ed educare sia i colleghi che i pazienti a segnalare subito sintomi di tipo respiratorio quali tosse e dispnea, perché il loro riconoscimento precoce può fare la differenza. Gli altri eventi avversi come nausea, diarrea e neutropenia sono facilmente gestibili con le adeguate strategie».

Un numero simile di pazienti in entrambi i bracci ha manifestato eventi avversi gravi emersi durante il trattamento: 27% con trastuzumab deruxtecan-pertuzumab e 25,1% con THP. Inoltre, non sono state identificate nuove tossicità.

Da sottolineare che la durata mediana del trattamento nel braccio trastuzumab deruxtecan più pertuzumab è risultata di 21,7 mesi, mentre la maggior parte dei pazienti nel braccio di confronto ha effettuato solo da 6 a 8 cicli di chemioterapia (durata mediana del trattamento: 16,9 mesi). Di conseguenza, la maggior parte degli effetti avversi e delle tossicità nel braccio THP si è concentrata nei mesi iniziali, rispetto al tempo di trattamento più lungo nel braccio sperimentale. Tuttavia, non si sono osservate differenze significative nei tassi complessivi di tossicità tra i due bracci.

Possibile cambio di paradigma con trastuzumab deruxtecan-pertuzumab
«Se i risultati verranno confermati nelle analisi successive, potremmo trovarci realisticamente di fronte a un vero cambio di paradigma in prima linea, dopo 12 anni in cui THP è rimasto lo standard incontrastato», ha ribadito Criscitiello. «Ricordiamo che THP resta comunque uno schema molto valido, anche perché, dopo i primi 6-8 cicli di taxano si passa al trattamento con il taxano e il doppio blocco di HER2, e poi a un mantenimento con il solo doppio blocco, più o meno l’endocrinoterapia, che è molto ben tollerato e che consente spesso un controllo prolungato della malattia».

«Lo studio CLEOPATRA ci aveva mostrato che alcune pazienti, soprattutto quelle con malattia metastatica de novo, hanno ottenuto sopravvivenze talmente lunghe da far pensare addirittura a una possibile guarigione. Tuttavia, anche nel sottogruppo di pazienti con malattia metastatica de novo, che rappresentavano circa il 50% della popolazione dello studio DESTINY-Breast09, la combinazione trastuzumab deruxtecan-pertuzumab ha dimostrato un beneficio superiore rispetto a THP, segnalando quindi un possibile superamento dello standard attuale», ha aggiunto la Professoressa.

Importante contributo dei centri italiani allo studio
«Nello studio DESTINY-Breast09 sono stati inclusi oltre 1100 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico», ha spiegato in conferenza stampa Giuseppe Curigliano, Presidente eletto dell’ESMO (Società Europea di Oncologia Medica), Professore di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Milano e Direttore della Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative allo Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano. «DESTINY-Breast09 è lo studio con il maggior numero di pazienti condotto finora nel trattamento di prima linea della malattia metastatica HER2-positiva. Ed è il primo studio in più di un decennio a dimostrare un miglioramento dei risultati nel setting di prima linea per un’ampia popolazione di pazienti con tumore del seno metastatico HER2 positivo. Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato importanti miglioramenti in numerosi parametri, dalla sopravvivenza libera da progressione, al tasso di risposta obiettiva, alla risposta completa, fino alla durata della risposta. Questi risultati possono cambiare la pratica clinica».

«Anche l’Italia ha contribuito attivamente all’arruolamento di pazienti nello studio DESTINY-Breast09 con 9 centri coinvolti», ha sottolineato Valentina Guarneri, Direttore dell’Oncologia 2 dell’Istituto Oncologico Veneto – IRCCS di Padova e Professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Padova. «Padova è stato il primo centro italiano per pazienti trattati nello studio. Nei tumori HER2-positivi, il doppio blocco anti-HER2, trastuzumab e pertuzumab, associato a chemioterapia con taxano rappresenta, ad oggi, la strategia standard di prima linea. I pazienti spesso presentano progressione di malattia a circa 2 anni dall’inizio della terapia standard di prima linea. L’attuale trattamento standard di seconda linea è rappresentato dall’anticorpo farmaco-coniugato trastuzumab deruxtecan, in pazienti che abbiano ricevuto uno o più precedenti regimi a base di terapia anti-HER2. DESTINY-Breast09 ha evidenziato l’efficacia di trastuzumab deruxtecan anche in prima linea. Con una sopravvivenza libera da progressione mediana di oltre 3 anni, i risultati di DESTINY-Breast09 mostrano che trastuzumab deruxtecan, in combinazione con pertuzumab, ha il potenziale per diventare il nuovo standard di cura di prima linea».

Bibliografia
S. Tolaney, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 17; abstr LBA1008); doi. 10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA100

 

Prof. Massimo Vergine-Chirurgo senologo